糖尿病，一个曾经遥远，陌生，甚至连医院内分泌科室都不常见的疾病，如今正如“浪潮”一般席卷而来。

第六次针对糖尿病的大型流行病学调查显示，中国的糖尿病患者总人数约为1.298亿。虽然对于糖尿病患者而言，不论是消除糖尿病对于血管的侵害，还是保证日常的体能，胰岛素都不可替代，但根据2019年IDF（国际糖尿病联盟）发布的第九版全球糖尿病地图显示，我国仅有2%左右的病人使用胰岛素类药物控制血糖。

自1921年加拿大医生班廷提取出胰岛素，次年用于临床，1923年便在协和医院将胰岛素首次用于治疗中国的病患，但胰岛素广泛在中国应用，乃至糖尿病得到规范的治疗，却是一部漫长的历史——今年是胰岛素发现100周年，在11月14日世界糖尿病日，这段跌宕起伏的过往值得被更多人看到。

早年困境与试验

“我走上学医的道路，就是母亲的糖尿病。”北京某知名综合医院的内分泌医生宋莉莎从医了50年，专注于糖尿病领域，回顾她的职业生涯，与胰岛素有千丝万缕的关联。宋莉莎在上世纪60年代考医学院，当时她的母亲确诊糖尿病，吃得多、喝得多、尿得多，但体重减轻的“三多一少”症状已很明显，一米六的身高，体重不足100斤，身困体乏。

那时糖尿病在中国属于“罕见病”，生活困难，温饱尚难解决，糖尿病发病率不高。没有针对糖尿病的专门统计，仅有的病患也难以接受系统治疗，医院的内分泌科几乎没有专门治疗糖尿病的医生，除了空腹血糖值，没有更多检测血糖的手段。确诊糖尿病大多依据症状，甚至因糖尿病住院的病人，医护人员要通过烧患者的尿，才能间接了解血糖状况。

△ 《我们为什么肥胖》纪录片截图

宋莉莎的母亲起初得到的治疗只是口服药，没有控制饮食的认识和要求，病情并未得到遏制，出现因神经脱髓鞘导致浑身疼痛的情况，但也只有扩张血管的药物，并不起效。因宋莉莎在医院工作，母亲能用上一些普通胰岛素，又托人到上海买长效胰岛素，存在冰箱里。她的母亲使用胰岛素后，疼痛明显改善，体重也恢复到正常水平。

但当时像宋莉莎母亲这样幸运的人很少。虽然中国是世界上最早应用胰岛素的国家之一，但由于种种原因，胰岛素在中国的发展并不顺利。胰岛素被发现的第三年，美国礼来制药公司就已经和多伦多大学合作，将胰岛素推向商业市场。1923年年底时，胰岛素的产量就达到了每周10万单位。在中国，就在礼来将胰岛素商业化5个月后的1923年7月，北京协和医院开出了第一例胰岛素因苏林处方。不过，直到上世纪六七十年代，中国胰岛素的生产力还停留在：五吨的胰腺组织，才能提取出数毫克的胰岛素。

△ 在1923年7月，北京协和医院就已经开始使用胰岛素治疗糖尿病了。病案号5524，主要书写者为侯祥川大夫。在病历首页的出院情况部分用英文写着：“这是我院第一例用胰岛素治疗的糖尿病患者。”

宋莉莎记得，北京曾有一个生产胰岛素的厂家，主要生产普通胰岛素，也能生产些许长效胰岛素。“文革”期间，这个厂家被“破四旧”关掉了，导致北京的医院胰岛素告急，胰岛素只能用作抢救酮症酸中毒的病人。

直到上世纪80年代中期，糖尿病的诊疗开始步入正轨。1980年时统计，中国成年人糖尿病发病率为0.67%。面对这个在当时并不庞大的人群，协和医院内分泌科的医生开枝散叶，北京的大型综合医院陆续出现专门治疗糖尿病的团队，糖化血红蛋白，餐前、餐后血糖的测定也追随国际上的脚步，在国内开始普及。

也是在那时，虽然胰岛素的供给问题尚未得到解决，但国内医学界对糖尿病的认知上了一个台阶。1986年，中日医院的潘孝仁教授团队为研究糖尿病的预防，在黑龙江省大庆市做了一个为期八年的实验。

“大庆油田的工人来自四面八方，更有普遍性，且在全国大多数地区还在使用粮票、肉票实行食品限量供应的年代，那里的工人已经能够得到大量的肉和油作为福利。随着钻井实现机械化操作，许多人每天的生活是看黑白电视、吃糖、吃饼干，很接近现代人的生活状态。”宋莉莎也是大庆研究团队中的一员，他们团队首先为11万大庆人做了口服糖耐量测试，筛选出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群，继而对高危人群进行中等强度的生活方式干预，花费一年时间对每位受试者进行不少于10次的教育，他们列出饮食、运动、饮食+运动和对照组组别，展开针对个体的精细调控。

原本预计8年的干预实验，到第六年就见了效果。以100人年发病率为标准，饮食干预组降低31%，运动干预组降低46%，饮食+运动干预组降低42%。在之后的随访中，他们发现，长达6年的中等强度生活方式干预，在20余年后观察到糖尿病发病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面获益。

人工合成胰岛素到胰岛素类似物

当大庆的工人接受精细调控时 ，胰岛素的研发也没有停下脚步。几乎同时，人工合成胰岛素在中国做临床试验，开始引入中国。而直到上世纪90年代中期，随着西方制药公司陆续进驻中国，人工合成胰岛素大范围铺开，胰岛素缺乏的问题得到解决。

“人工合成胰岛素是把有用的基因插入微生物细胞，让能生产出所需要的药物，然后再转移到大规模的生长设备里进行工业制备。产物随后和细胞分离，再进行回收和提纯。”宋莉莎曾到国外参观人工合成胰岛素的工厂，工厂里有生产线，在大罐里进行机械化大规模生产。

△ 人工合成胰岛素的工厂生产线

但人工合成胰岛素有个起效慢的问题，所以那时候医生之间讨论病人的病情，总会纠缠在病人餐后血糖控制不好，把餐前的胰岛素提前多久合适的问题上。宋莉莎记得，因为起效慢，为了控制餐后血糖，往往不让老人喝粥，但老人肠胃普遍不好，不让喝粥也不实际。

真正将这些问题解决的，是胰岛素类似物的发明和引入。胰岛素类似物是对人胰岛素肽链上的氨基酸移位、替代、重组，从而改变胰岛素的理化性质，最终得到具有较传统人胰岛素更适合人体生理性分泌曲线的胰岛素类似物制剂。目前已经应用于临床的胰岛素类似物有短效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物以及预混胰岛素类似物。一个制药公司给出的解决办法是将人胰岛素中的两个氨基酸互换，导致分子间的结合度变松，更容易松解，人体吸收起来也就更快。

“胰岛素类似物的出现，帮助糖尿病患者解决了很多难题。”宋莉莎告诉我们，“不到半个小时的时间里，它就可以达峰，补充胰岛素分泌的时机和患者饭后血糖高峰的时间匹配度很高，所以患者无需特意算好时间再打胰岛素，少了很多麻烦。”

宋莉莎记得，最初这种全新的药物并未得到医生的广泛了解。在上世纪90年代中后期，她所在的科室曾接到过药企一波波的宣讲，甚至她一度与药企的经理一起开着车各处跑，终于把类似物推向全国，为以胰岛素为基础，规范治疗糖尿病打下基础。

从规范化治疗到个体化治疗

当胰岛素不成问题，如何控制血糖，把血糖控制到何种程度，就成为全世界糖尿病医生关注的话题——宋莉莎至今记得，1998年第34届欧洲糖尿病学会年会上，全世界的糖尿病医生聚集在巴塞罗那的那次著名会议。

当时，医学界对糖尿病患者的血糖控制水平尚有争议，也不清楚长期的血糖控制能否预防或减少糖尿病并发症。大会上，UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）以一项为期20年，样本超过5000例的研究给出结论：长期控制血糖，是可以给病人带来收益的。

“如果确诊二型糖尿病十年，血糖控制在7和7.9，虽然只有一个百分点的差异，获益仍然是非常显著的。”宋莉莎回忆当时的结论，仍难掩激动，这一发现给了他们很大鼓励，坚定他们要在临床上要求病人长期、规范地使用胰岛素的想法。自那之后不久，中国的糖尿病治疗真正步入正轨，宋莉莎和其他知名医院的医生每年组织全国范围的学习班，如今常规的诊疗方式，自那时起逐步确立。

△ 美国人泰德·莱德是世界上第一位活了70年的糖尿病患者。图为童年的泰德·莱德在治疗之前（左）和接受胰岛素治疗之后（右）。

而既然胰岛素如此有效，另一个想法萦绕在全世界的医生和科学家脑中——如果严格控制血糖，尽可能把血糖控制的越低，是不是就会收益更大呢？

2008年，ACCORD（控制糖尿病大血管风险行动）就是基于这种考虑，这个实验分别设置了把血糖指标控制在6和7的两个对照组，看哪一组效果更显著。但仅仅三年时间，实验就中止了，因为研究人员发现，当面对所有患者都不由分说地把血糖指标控制在6时，心脑血管等疾病的患病率和死亡率反倒更高。

通过这个不算成功的实验，人们发现，血糖的控制水平要因人而异。当今的糖尿病治疗已经从规范化慢慢转向个性化治疗。

“尤其在老年患者中，如果没有严重的心脑血管疾病，降糖策略没有低血糖风险，医生还是推荐血糖维持小于7。"宋莉莎介绍，"如果老人已经有了心脑血管疾病，那医生就维持7.5，如果脏器功能已经衰减，后期寿命都不足5年了，8以上都行。这些老人家糖化控制的三个阶段，都是根据这些研究的教训制定的。”

胰岛素：如今的普及之路

现实生活里，宋莉莎同样是一名糖尿病患者。在一次偶然筛查中，宋莉莎发现自己的糖化血红蛋白超标，考虑到家族情况，她没有太过惊讶，选择服药的方式进行治疗。吃了十年发现，虽然自己的血糖不高，但体力经常跟不上，觉得没劲，乏力，从下飞机到走出机场这一段路都觉得费劲，于是她开始打胰岛素，之后她的乏力感几乎再没出现过。

作为医生，宋莉莎自然懂得胰岛素的重要性。“随着病程的延长，不管一个人是胰岛素缺乏为主，还是胰岛素抵抗为主，到后期胰岛功能都是差的。在这种情况下，胰岛素不仅仅要用来治疗糖尿病，维持血糖，它还要满足细胞内的营养代谢，要满足人的体力和生活质量的恢复，从这个角度讲，胰岛素是必不可少的。”

随着科技的进步，糖尿病领域出现了更多创新治疗手段，如SGLT-2抑制剂，GLP-1受体激动剂等药物，根据不同患者的身体条件提供个性化的治疗方案。但是时至今日，胰岛素仍是糖尿病治疗的基石。回望一百年前，胰岛素的出现改变了糖尿病患者的命运，如今，治疗糖尿病的药物种类越来越多，也在改善他们的生活，进而让他们收获尊严。

（应采访者要求，文中宋莉莎为化名。）

（图片来源：礼来、视觉中国、互联网）

（来源：三联生活周刊）